Tumore al polmone, nuovi risultati per terapia con amivantamab e lazertinib

Tumore al polmone: nuovi promettenti risultati per amivantamab in combinazione con lazertinib. Presentati al congresso annuale ESMO 2021 i risultati di nuovi studi: CHRYSALIS mostra una maggiore attività e più lunga durata nella risposta della terapia di combinazione in pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) avanzato EGFR-mutato; CHRYSALIS-2 mostra un’attività antitumorale in pazienti non più eleggibili per i trattamenti standard di cura. Janssen, azienda farmaceutica del gruppo Johnson & Johnson, ha annunciato i nuovi risultati su amivantamab in pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato, che presentano mutazioni a livello del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) in occasione del congresso annuale dell’European Society for Medical Oncology (ESMO) 2021. 

Lo studio CHRYSALIS (NCT02609776), che valuta l’azione di amivantamab in monoterapia o in combinazione con lazertinib in pazienti con NSCLC avanzato EGFR-mutato la cui malattia sia progredita a seguito del trattamento con osimertinib, ha mostrato maggiore attività e una più lunga durata della risposta (DOR) nei pazienti trattati con la terapia di combinazione, grazie alla capacità di avere come target sia il dominio extracellulare (esterno) sia quello catalitico (interno) dell’EGFR, anche in pazienti con resistenza documentata agli inibitori tirosin-chinasici di EGFR di terza generazione (TKIs).1 Sono stati inoltre presentati i risultati preliminari dello studio di fase 1b CHRYSALIS-2 (NCT04077463), che valuta amivantamab in combinazione con lazertinib nel trattamento di pazienti con NSCLC EGFR-mutato con delezione dell'esone 19 o da mutazioni L858R e che abbiano avuto una progressione della malattia dopo il trattamento con osimertinib e chemioterapia basata sul platino. Mentre i dati presentati in precedenza avevano evidenziato un’attività della terapia di combinazione di amivantamab e lazertinib in pazienti precedentemente trattati con osimertinib, ma che non avevano mai ricevuto un trattamento chemioterapico, i dati dello studio CHRYSALIS-2 suggeriscono che il contributo della chemioterapia non influisca sull’attività di amivantamab in combinazione con lazertinib.

"Nonostante i progressi nelle terapie mirate, il tumore al polmone non a piccole cellule EGFR-mutato rimane una malattia ancora difficile da trattare, soprattutto quando i trattamenti standard precedenti hanno fallito", ha detto Natasha B. Leighl, M.D., MMSc, FRCPC, FASCO, Lung Medical Oncology Lead, Princess Margaret Cancer Centre a Toronto, nel presentare lo studio CHRYSALIS.† "Questa analisi mostra che il targeting dei due domini EGFR grazie alla terapia con amivantamab in combinazione con lazertinib permette una risposta maggiore e più duratura e fornisce importanti informazioni su un potenziale nuovo approccio terapeutico per i pazienti il cui tumore ai polmoni sia progredito con il trattamento standard".  "Questi pazienti hanno un grande bisogno di ulteriori opzioni di trattamento", ha aggiunto Catherine A. Shu, M.D., Clinical Director of the Thoracic Medical Oncology Service, Columbia University Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, che ha presentato i risultati dello studio CHRYSALIS-2.† "Siamo entusiasti di dati che mostrano come la combinazione di amivantamab e lazertinib abbia un’attività antitumorale anche in pazienti ampiamente pretrattati".

"Il tumore al polmone rimane il più grande killer tra i tumori in Europa, con quasi mezzo milione di nuove diagnosi nel 2020. Sono stati fatti grandi passi avanti in termini di trattamento, anche se solo l'11 per cento delle persone con NSCLC vive oltre i 5 anni dalla diagnosi. Questi nuovi dati sono molto promettenti e premiano l’impegno di Janssen nel promuovere l'innovazione che possa affrontare i bisogni insoddisfatti dei pazienti e migliorare le loro prospettive", ha concluso Catherine Taylor, Vice President, Medical Affairs for Europe, Middle East and Africa, Therapeutic Area Strategy, Jan-Cil Zug. I risultati dello studio CHRYSALIS presentati a ESMO 2021  CHRYSALIS (NCT02609776) è uno studio di fase 1 in aperto, multicentrico e first-in-human per valutare la sicurezza, la farmacocinetica e l'efficacia preliminare di amivantamab come monoterapia, in combinazione con lazertinib e in combinazione con chemioterapia a base di platino, in pazienti con NSCLC avanzato con diverse mutazioni EGFR.3 Nello studio, gli sperimentatori hanno valutato l'efficacia mediante il tasso di risposta globale (ORR) secondo i Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1** (RECIST v1.1), il tasso di beneficio clinico, la durata mediana della risposta (DOR) e la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS), oltre al profilo di sicurezza di amivantamab.3,4 Lo studio arruolerà 460 pazienti con NSCLC avanzato3 e consiste in due parti: la somministrazione di amivantamab in monoterapia con un incremento graduale della dose di combinazione e di amivantamab in monoterapia con espansione della dose di combinazione.3
Nell’analisi descrittiva con cross-coorte, i pazienti la cui malattia era progredita dopo il trattamento con osimertinib hanno ricevuto amivantamab come monoterapia (n=121), con una maggioranza di pazienti (85 per cento) preselezionata per mutazioni di resistenza di EGFR come la C797S e altre mutazioni o amplificazioni di MET.1 Il gruppo di combinazione amivantamab e lazertinib era composto da pazienti che avevano avuto una progressione della malattia con osimertinib, ma che erano principalmente naïve alla chemioterapia (84 per cento) (n=45 [38 per cento con resistenza basata su EGFR/MET]).1 L'endpoint primario era la risposta alla malattia utilizzando il tasso di risposta globale (ORR), secondo i criteri RECIST v1.1.5

L'attività antitumorale è stata osservata nel gruppo trattato con amivantamab in combinazione con lazertinib, con un ORR del 36 percento (95 per cento, intervallo di confidenza [CI]; 22 – 51), con un paziente (2 per cento) con risposta completa e 15 pazienti (33 per cento) con risposte parziali (PR).1 La DOR mediana è stata di 9,6 mesi (95 per cento CI; 5,3 – non raggiunto).1 Al contrario, il gruppo trattato con amivantamab in monoterapia ha avuto un ORR del 19 per cento (9 per cento CI, 12 – 27) e DOR mediana di 5,9 mesi (95 per cento CI; 4,2 – 12,6).1 Il tasso di beneficio clinico (CBR), che consisteva di risposta completa, risposta parziale o malattia stabile a 11 settimane o più, è stato del 64 per cento nel gruppo di combinazione (95 per cento CI; 49 – 78) e 48 per cento nel gruppo di monoterapia (95 per cento CI; 39 – 57).1 Nel gruppo di combinazione si è osservata una progressione tumorale a livello del sistema nervoso centrale (SNC) nel 7 per cento dei pazienti, con il 4 per cento di nuove lesioni, mentre nel gruppo di monoterapia si è osservata nel 17 per cento dei pazienti, il 13 per cento come nuove lesioni a livello del SNC.1

I profili di sicurezza sia per la terapia di combinazione che per la monoterapia sono stati coerenti con i dati precedentemente riportati e non ci sono state nuove segnalazioni di sicurezza.1 Gli eventi avversi (EA) legati alla terapia con amivantamab e lazertinib in combinazione maggiori o uguali al 20 per cento hanno incluso le reazioni legate all'infusione (78 per cento), dermatite acneiforme (51 per cento), paronichia (49 per cento), nausea (44 per cento), ipoalbuminemia (38 per cento), edema periferico (38 per cento), prurito (31 per cento), secchezza della pelle (29 per cento), eruzione cutanea (27 per cento), stipsi (27 per cento), stomatite (27 per cento), affaticamento (27 per cento), dispnea (24 per cento), aumento dell'aspartato aminotransferasi (22 per cento), diarrea (22 per cento), capogiri (22 per cento), ipocalcemia (20 per cento), vomito (20 per cento) e mal di testa (20 per cento).1 Gli EA legati al trattamento con amivantamab in monoterapia maggiori o uguali al 20 per cento hanno incluso le reazioni legate all'infusione (69 per cento), paronichia (37 per cento), dermatite acneiforme (28 per cento), ipoalbuminemia (26 per cento), eruzione cutanea (26 per cento), stipsi (26 per cento), nausea (24 per cento), dispnea (23 per cento) e prurito (22 per cento).1

I risultati dello studio CHRYSALIS-2 presentati a ESMO 2021
CHRYSALIS-2 (NCT04077463) è uno studio multicentrico in aperto di fase 1/1b che valuta la sicurezza, la tollerabilità e l'attività antitumorale preliminare di lazertinib, un nuovo EGFR TKI di terza generazione, come monoterapia e in combinazione con amivantamab in pazienti adulti con NSCLC avanzato.6 La fase 1 consiste nel confermare la tollerabilità della dose raccomandata per la fase 2 di lazertinib in monoterapia.6 La fase 1b consiste nella valutazione della tollerabilità e nell'identificazione della dose raccomandata per la fase 2 di lazertinib in combinazione con amivantamab. L'espansione di fase 1b consiste in quattro coorti: tre coorti per valutare lazertinib in combinazione con amivantamab e una coorte per valutare due potenziali strategie di biomarcatori per identificare la probabilità di risposta tumorale per la combinazione di lazertinib e amivantamab.6 L'arruolamento nella coorte A è stato completato e sono in corso ulteriori arruolamenti nelle coorti B (mutazioni a livello di inserzione dell'esone 20), C (mutazioni atipiche) e D (post-osimertinib, validazione del biomarcatore).6

Nella coorte A dello studio CHRYSALIS-2, i pazienti con NSCLC EGFR-mutato con delezione dell'esone 19 o mutazione L858R la cui malattia era progredita dopo il trattamento con osimertinib e chemioterapia basata sul platino, hanno ricevuto la dose combinata raccomandata di amivantamab a 1050/1400 mg come infusione endovenosa (IV) e lazertinib orale a 240 mg.2 Lo studio ha incluso anche una popolazione fortemente pretrattata (n=56), che ha ricevuto chemioterapia a base di platino, osimertinib e altre terapie, senza un numero o una sequenza prestabilita di trattamenti precedenti.2 Con un emendamento al protocollo è stata prevista una popolazione target di 80 pazienti, che fossero andati in progressione a seguito di trattamento con osimertinib e con chemioterapia basata sul platino, in questo specifico ordine.2

I dati di efficacia presentati sono basati sulla risposta valutata dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1 in pazienti che erano stati sottoposti ad almeno due valutazioni post-baseline della malattia.2,5 Dei 29 pazienti valutabili in termini di efficacia all'interno della popolazione target (n= 80), a un follow-up mediano di 4,6 mesi (range; 0,4-9,6), il tasso di risposta globale (ORR) era del 41 percento (intervallo di confidenza [CI] del 95 percento; 24 – 61). Il tasso di beneficio clinico (CBR), che consisteva in una risposta completa, una risposta parziale (PR) o una malattia stabile a 11 settimane o più, era del 69 per cento (95 per cento CI; 49 – 85).2 8 dei 12 pazienti che hanno risposto rimangono in trattamento e 5 dei 12 pazienti con malattia stabile rimangono in trattamento (il più lungo a 6,9+ mesi).2

Nella popolazione di pazienti fortemente pretrattati (n=56), tra i 47 pazienti valutabili per efficacia al follow-up mediano di 4,5 mesi (range; 0,3 – 9,7), l'ORR era del 21 per cento (95 per cento CI; 11 – 36), con un CBR del 51 per cento (95 per cento CI; 36 – 66). Il tempo mediano di trattamento è stato di 3,7 mesi (range; 0,03 – 9,7) e tutti i 10 pazienti che hanno risposto rimangono in trattamento.1 10 dei 26 pazienti con malattia stabile rimangono in trattamento (il più lungo a 9,6+ mesi).2 Inoltre, le risposte sono state rilevate tempestivamente con un tempo medio alla prima risposta positiva confermata di 1,5 mesi (range; 1,3-4,2).2

Il profilo di sicurezza con la combinazione è stato coerente con i risultati precedentemente riportati di amivantamab e lazertinib alla dose di combinazione raccomandata, senza nuove segnalazioni di sicurezza.2 La maggior parte degli eventi avversi (EA) sono stati di grado 1-2.2 Gli EA di grado maggiore di 3, emersi durante il trattamento, sono stati: reazioni legate all'infusione (9 per cento), dispnea (6 per cento), dermatite acneiforme (4 per cento), ipoalbuminemia (4 per cento), paronichia (3 per cento), aumento dell'alanina aminotransferasi (3 per cento), rash (2 per cento), stomatite (2 per cento), astenia (2 per cento), nausea (2 per cento), aumento dell'aspartato aminotransferasi (2 per cento), affaticamento (2 per cento), edema periferico (1 per cento), trombocitopenia (1 per cento), diminuzione dell'appetito (1 per cento) e prurito (1 per cento).2

*RECIST (versione 1.1) si riferisce a Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, che è un modo standard per misurare la risposta dei tumori solidi al trattamento e si basa sul fatto che i tumori si riducono, rimangono uguali o aumentano di dimensioni. Amivantamab è un anticorpo bispecifico EGFR-MET completamente umano con attività mediata da immunità cellulare che agisce sulle mutazioni attivanti e di resistenza di EGFR e sulle vie di attivazione di MET.7,8,9,10 Amivantamab è in fase di sperimentazione in diversi studi clinici, tra cui11:
lo studio di fase 3 MARIPOSA (NCT04487080) che studia la terapia di prima linea con amivantamab in combinazione con lazertinib vs osimertinib in pazienti con NSCLC avanzato EGFR-mutato non trattato12
lo studio di fase 3 MARIPOSA-2 (NCT04988295) che valuta l'efficacia di lazertinib, amivantamab e carboplatino-pemetrexed vs carboplatino-pemetrexed in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico EGFR-mutato con delezione dell’esone 19 o sostituzione L858R nell’esone 21 dopo fallimento di osimertinib 13
lo studio di fase 3 PAPILLON (NCT04538664) che valuta l'amivantamab in combinazione con carboplatino-pemetrexed rispetto alla sola chemioterapia in pazienti con NSCLC avanzato o metastatico EGFR-mutato con mutazioni a livello di inserzione dell'esone 2014
lo studio di fase 1 PALOMA (NCT04606381) che valuta la fattibilità della somministrazione sottocutanea (SC) di amivantamab sulla base della sicurezza e della farmacocinetica e per la determinazione di una dose, un regime di dose e una formulazione per la somministrazione di amivantamab SC con l'obiettivo di trovare soluzioni efficaci che abbiano un impatto positivo sulla gestione dei pazienti.15
Lazertinib
Lazertinib è un EGFR-TKI orale, di terza generazione in grado di attraversare la barriera emato-encefalica e agisce sia sulla mutazione T790M sia sulle mutazioni attivanti di EGFR, senza colpire l’EGFR wild-type.16 I risultati ad interim di sicurezza ed efficacia dello studio di fase 1-2 con lazertinib sono stati pubblicati nel 2019 su The Lancet Oncology.16 Nel 2018, Janssen Biotech, Inc. ha stipulato un contratto di licenza e collaborazione con Yuhan Corporation per lo sviluppo di lazertinib.17

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
In Europa, si stima che 477.534 pazienti abbiano avuto una diagnosi di tumore al polmone nel 2020, con circa l'85 per cento di NSCLC.4,18 Il carcinoma polmonare è il tumore che provoca più morti nel continente, anche rispetto a quanti ne siano causati da carcinoma mammario e carcinoma prostatico insieme.4 I principali sottotipi di NSCLC sono adenocarcinoma, carcinoma a cellule squamose e carcinoma a grandi cellule.19 Tra le mutazioni più comuni nel NSCLC vi sono quelle del gene codificante per il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), un recettore tirosin-chinasico che aiuta le cellule a proliferare e a dividersi.20 Le mutazioni dell’EGFR sono presenti nel 16-19 per cento dei pazienti caucasici con NSCLC e presenti nel 37-41 per cento dei pazienti asiatici.21 Il tasso di sopravvivenza a cinque anni per tutte le persone con NSCLC metastatico e mutazioni EGFR che sono trattati con EGFR TKIs è inferiore al 20 per cento.22 I pazienti con mutazioni dell'inserzione dell'esone 20 di EGFR hanno una sopravvivenza complessiva (OS) a cinque anni nel mondo reale dell'8 per cento nel setting di prima linea, che è peggiore dei pazienti con delezioni dell'esone 19 di EGFR o mutazioni L858R, che hanno una OS a cinque anni nel mondo reale del 19 per cento.23