Ipertensione arteriosa polmonare, malattia rara con prognosi infausta

L’ipertensione arteriosa polmonare è una malattia rara, progressiva e con prognosi infausta. Per questo prevenirne la progressione è fondamentale.
Cologno Monzese, 9 settembre 2021- Janssen, l’azienda farmaceutica del gruppo Johnson & Johnson, ha presentato al Congresso ESC 2021 i risultati dell’analisi post-hoc dei dati combinati degli studi clinici di fase 3 GRIPHON e fase 3b TRITON su pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH), che valutano in un’ampia popolazione di pazienti l’efficacia dell’utilizzo precoce di selexipag per prevenire la progressione della malattia. L’analisi ha dimostrato che, nei pazienti trattati con selexipag entro i 6 mesi dalla diagnosi, la tempestività dell’intervento ha portato a una riduzione del rischio di progressione della malattia del 52 per cento (primo evento) rispetto al gruppo di controllo (hazard ratio [HR] 0.48; intervallo di confidenza [IC] al 95 per cento 0.35, 0.66; n = 649).1,2. L’ipertensione arteriosa polmonare è una condizione rara, progressiva, pericolosa per la vita e soprattutto senza una cura specifica. Per questo risulta di fondamentale importanza prevenire la progressione della malattia e mantenere uno stato di rischio basso, pianificando in modo tempestivo la strategia terapeutica, sfruttando al meglio le terapie disponibili”, afferma Gerry Coghlan, Consultant Cardiologist al The Royal Free Hospital di Londra*. “L’analisi dei risultati ottenuti dagli studi GRIPHON e TRITON mostra che un precoce upgrade terapeutico mirato al pathway della prostaciclina, come ad esempio selexipag, è necessario se si vuole prevenire la progressione della malattia ed assicurare una migliore prognosi a lungo termine".

La PAH è una malattia rara e per questo è spesso diagnosticata tardivamente nelle persone che ne soffrono. Questo comporta che spesso, alla diagnosi, i pazienti si trovino in stadi già avanzati della malattia con sintomi gravi e una prognosi sfavorevole.3 L'obiettivo del trattamento è il raggiungimento o il mantenimento di uno stato di rischio basso.4 La terapia di combinazione (utilizzando due o più classi di farmaci contemporaneamente) è raccomandata nelle correnti linee guida, sulla base di un solido corpo di evidenze, per aiutare a migliorare precocemente i sintomi e prevenire gli eventi di progressione della malattia.4,6
Le analisi combinate dei risultati degli studi GRIPHON e TRITON sono state svolte su pazienti a cui è stata diagnosticata la PAH da non più di sei mesi dalla randomizzazione (n=649; 404 nello studio GRIPHON e 245 nello studio TRITON). È stato fatto un confronto tra coloro che hanno seguito una terapia con selexipag (n = 329) e un gruppo di controllo con placebo (n = 320).1,2 L'endpoint primario dello studio era il tempo dalla randomizzazione al primo evento di morbilità o morte (per tutte le cause), fino a sette giorni dopo l'ultima assunzione del farmaco in studio.7,8,9 Selexipag o placebo sono stati somministrati nel 44 per cento dei pazienti in triplice combinazione con un antagonista recettoriale dell’endotelina (ERA) e un inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5i), nel 32 per cento dei casi in combinazione con un ERA oppure un PDE5i e nel 24 per cento dei pazienti come monoterapia.†1,2

Si è osservata una riduzione del rischio di progressione della malattia (primo evento) del 52 per cento nei pazienti che hanno ricevuto selexipag rispetto al gruppo di controllo con placebo (HR 0.48 [95 per cento CI 0.35, 0.66]; n=649). È stato osservato un evento di progressione della malattia in 67 pazienti (20 per cento) appartenenti al gruppo a cui era stato somministrato selexipag e in 116 pazienti (36 per cento) appartenenti al gruppo di controllo. 1,2
Tra i pazienti che hanno ricevuto selexipag in aggiunta a ERA più PDE5i il rischio di progressione della malattia è stato ridotto del 48 per cento rispetto al gruppo di controllo (n= 285; 145 nel gruppo selexipag e 140 nel gruppo di controllo con placebo; HR: 0.52 [95% CI 0.30, 0.92]).2
“L’impegno di Janssen è sempre rivolto ad ampliare le conoscenze scientifiche e cliniche per migliorare le cure disponibili per l’ipertensione arteriosa polmonare. I risultati ottenuti da questi studi confermano il ruolo decisivo e fondamentale di selexipag nel ridurre il rischio di progressione della malattia e quindi nel portare un effettivo miglioramento della qualità di vita delle persone”, dice Alessandro Maresta, M.D., Vice President and Head of Medical Affairs, Pulmonary Hypertension Therapeutic Area, Janssen. “Continueremo ad investire nella ricerca e a collaborare con la comunità medica per trasformare questa malattia rara in una condizione pienamente gestibile a lungo termine”.

Gli eventi avversi (AE) riportati nei due studi clinici erano coerenti con i profili di sicurezza noti dei farmaci.7,8
Gerry Coghlan è un consulente remunerato da Janssen. Non è stato ricompensato per alcun lavoro con i media. Per stimare l’HR e l’IC al 95 per cento relativo al tempo al primo evento di progressione della malattia fino alla fine del trattamento in doppio cieco (selexipag/placebo) più sette giorni è stato utilizzato il modello di regressione di Cox che prendeva in considerazione il trattamento come fattore, e i fattori prognostici al basale e lo studio come covariate.2
Ipertensione polmonare arteriosa (PAH)
La PAH (ipertensione polmonare [PH] di gruppo 1 dell'Organizzazione Mondiale della Sanità [OMS]) è una forma rara e specifica di ipertensione polmonare che colpisce circa 15-60 persone per milione in Europa e per la quale non esiste una cura.3,4 La PAH si può sviluppare quando le arterie polmonari, che collegano il lato destro del cuore ai polmoni, diventano spesse e rigide andando quindi a restringere lo spazio per il flusso di sangue, si ha quindi un aumento della pressione sanguigna diretta ai polmoni che può portare a insufficienza cardiaca e morte.10,11 La PAH è una malattia grave e progressiva che può avere molteplici cause e ha un grande impatto sul benessere fisico, psicologico e sociale dei pazienti5,12. La PAH si evolve silenziosamente nel corso degli anni, poiché i sintomi come dispnea, vertigini e affaticamento sono aspecifici e possono essere erroneamente collegati a condizioni più comuni come l’asma e la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).3 In media ci vogliono due anni, ma in alcuni casi fino a quattro, dalla prima comparsa dei sintomi alla diagnosi di PAH3,13; questo significa che quando si giunge ad una corretta definizione diagnostica la malattia è già in fase avanzata con gravi sintomi ed una  prognosi sfavorevole.3 Tuttavia, nell'ultimo decennio ci sono stati notevoli progressi nella comprensione della fisiopatologia della malattia, così da poter contrastare non solo il quadro sintomatologico ma portare ad un rallentamento nella progressione della malattia.3

Selexipag
Selexipag è un agonista selettivo del recettore IP della prostaciclina approvato nell'Unione Europea (UE) dall'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) per il trattamento orale a lungo termine dell’ipertensione arteriosa polmonare in pazienti adulti in Classe Funzionale (FC) II-III dell'OMS, sia come terapia di combinazione nei pazienti controllati in maniera insufficiente con un antagonista recettoriale dell’endotelina (ERA) e/o un inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5), che in monoterapia nei pazienti che non sono candidabili a tali terapie.14 Selexipag, originariamente scoperto e sintetizzato da Nippon Shinyaku, è l'unico trattamento orale disponibile a livello globale che agisce sul pathway della prostaciclina con risultati nel lungo termine.15 È autorizzato per il trattamento orale della PAH in più di 60 paesi ed è stato anche approvato dalla U.S. Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento endovenoso in pazienti adulti con PAH in FC II–III dell’OMS, che non sono temporaneamente in grado di assumere la terapia orale.16 Gli effetti avversi più comuni sono: cefalea, diarrea, nausea, dolore alla mandibola, mialgia, dolore alle estremità, vomito, rossore e artralgia.14. Per ulteriori informazioni su selexipag, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

GRIPHON
GRIPHON (Prostacyclin [PGI2] Receptor agonist In Pulmonary arterial HypertensiON), (2009-014490-41) è il più grande studio clinico randomizzato e controllato mai condotto su pazienti con PAH. Questo studio multicentrico in doppio cieco ha valutato l'efficacia e la sicurezza a lungo termine della somministrazione orale di selexipag e ha incluso quasi 400 pazienti che stavano già ricevendo un trattamento in doppia combinazione. Lo studio ha fornito la prima prova randomizzata e controllata per la tripla terapia di combinazione orale per la PAH. Selexipag ha infatti dimostrato di ritardare la progressione della malattia e di ridurre significativamente il rischio di ospedalizzazione rispetto al placebo, oltre a migliorare la capacità di esercizio. Nel complesso, gli effetti collaterali più comuni nel gruppo selexipag erano coerenti con gli effetti collaterali già noti della prostaciclina, tra cui cefalea, diarrea, nausea e dolore alla mandibola.7
Nello studio clinico GRIPHON, un evento di morbilità, confermato dal Comitato per gli Eventi Critici (CEC), è stato definito come: ricovero in ospedale per peggioramento della PAH, peggioramento della PAH con conseguente necessità di trapianto polmonare o settostomia atriale con palloncino, inizio della terapia parenterale con prostanoidi o di un’ossigenoterapia cronica, progressione della malattia confermata da una diminuzione rispetto al basale (≥ 15%) della distanza percorsa in 6 minuti (6MWD, 6-minute walk distance) confermata da un secondo test in un giorno diverso e un peggioramento della classe funzionale per i pazienti in OMS FC II o III al basale o associata alla necessità di una terapia aggiuntiva specifica per la PAH per i pazienti in OMS FC III o IV al basale.7

TRITON
TRITON (2015-003438-28) è uno studio di fase 3b multicentrico, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha randomizzato 1:1 i pazienti con PAH di nuova diagnosi, naïve al trattamento, alla triplice terapia di combinazione orale iniziale o alla duplice terapia di combinazione orale iniziale. Nello studio clinico, entrambi i bracci hanno dimostrato riduzioni dell'endpoint primario, cioè le resistenze vascolari polmonari alla settimana 26, senza una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi. Tuttavia, dall’analisi esplorativa, nel gruppo in triplice terapia di combinazione orale è stato osservato un rischio ridotto di progressione della malattia rispetto al gruppo in duplice terapia di combinazione orale, evidenziando la necessità di un'ulteriore valutazione degli endpoint di progressione della malattia. Gli endpoint secondari, testati gerarchicamente, includevano il cambiamento nella distanza percorsa in 6 minuti (6MWD) e nel frammento N-terminale del propeptide natriuretico di tipo B (NT-proBNP) alla settimana 26, il tempo alla progressione della malattia dalla randomizzazione fino alla fine del periodo di osservazione più sette giorni, e l'assenza di peggioramento della FC dell'OMS alla settimana 26. La sicurezza è stata valutata fino alla fine del periodo di osservazione. Lo studio ha arruolato 247 pazienti.8

La progressione della malattia, come stabilito dal CEC, è stata definita come una delle seguenti: morte, ospedalizzazione per peggioramento della PAH, inizio di una terapia mirata al pathway della prostaciclina per il peggioramento della PAH, peggioramento clinico definito come una diminuzione post-baseline della distanza percorsa in 6 minuti (6MWD) >15 per cento rispetto alla 6MWD più alta ottenuta al o dopo il baseline, accompagnato da sintomi OMS FC III o IV (entrambe le condizioni devono essere confermate in due visite consecutive post-baseline separate da 1-21 giorni).8,9
Janssen
In Janssen stiamo lavorando ad un futuro in cui le malattie siano un ricordo del passato. Siamo l’azienda farmaceutica del Gruppo Johnson & Johnson e lavoriamo instancabilmente per rendere quel futuro una realtà per i pazienti di tutto il mondo, combattendo la malattia con la scienza, migliorando l'accesso con l'ingegno e curando la sofferenza. Ci concentriamo su sei aree chiave della salute globale dove possiamo fare la differenza: immunologia, malattie infettive e vaccini, neuroscienze, oncologia-ematologia, malattie cardiovascolari e metaboliche, e ipertensione arteriosa polmonare.