Mieloma multiplo: nuove proiezioni di dati per terapia con daratumumab in formulazione sottocutanea
Congresso European Myeloma Network
Milano – Presentati al sesto Congresso dello European Myeloma Network (EMN), appena concluso ad Atene, i nuovi dati degli studi PERSEUS e CEPHEUS sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS) a lungo termine in pazienti affetti da mieloma multiplo di nuova diagnosi, eleggibili (TE) e non eleggibili (TIE) a trapianto autologo di cellule staminali, trattati con daratumumab (D) in formulazione sottocutanea (SC) e in combinazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone (VRd).1 In particolare, le proiezioni della PFS mediana di entrambi gli studi risultano essere significativamente più lunghe nel braccio sperimentale contenente daratumumab-VRd rispetto al braccio di controllo con VRd.1 Di recente, questa combinazione con daratumumab, in formulazione sottocutanea, ha ricevuto l’approvazione dalla Commissione europea per l’estensione di indicazione per il trattamento in prima linea dei pazienti adulti affetti da mieloma multiplo di nuova diagnosi.2
«Oggi, la sopravvivenza dei pazienti affetti da mieloma multiplo e arruolati negli studi clinici, si prolunga spesso oltre la durata degli stessi studi clinici. Il ricorso ai modelli matematici di previsione sta diventando quindi sempre più diffuso per riuscire a stimare i benefici dei trattamenti sulla sopravvivenza dei pazienti», dichiara Elena Zamagni, Professore Associato di Ematologia dell’Istituto di Ematologia ‘L. e A. Seràgnoli’ dell’IRCCS AOU S. Orsola-Malpighi di Bologna. «Le proiezioni della sopravvivenza libera da progressione presentate indicano che, con un follow-up più lungo dello studio PERSEUS, l’aspettativa di vita per le persone affette da mieloma multiplo di nuova diagnosi eleggibili al trapianto potrebbe essere prossima a quella che sarebbe la loro aspettativa di vita senza la malattia. Questi dati rafforzano l’importanza cruciale del trapianto associato al trattamento con daratumumab e alla terapia di mantenimento per raggiungere i migliori risultati possibili».
Lo studio PERSEUS ha arruolato pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi eleggibili al trapianto con età mediana di 60 anni, mentre quello CEPHEUS pazienti di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto o transplant deferred (TD) con un’età mediana di 70 anni.3,4 Nel primo studio, dopo un follow up mediano di 47,5 mesi, il trattamento daratumumab-VRd seguito dal mantenimento con daratumumab SC e lenalidomide (D-R) ha portato a una riduzione del rischio di progressione della malattia o di morte del 58 per cento rispetto al trattamento con VRd seguito dalla monoterapia con lenalidomide (R).3
Nello studio CEPHEUS, dopo un follow up di 58,7 mesi, il trattamento con la combinazione daratumumab-VRd ha portato a una riduzione dello stesso parametro del 43 per cento rispetto a VRd. Sulla base di questi risultati, la PFS mediana (mPFS) per il braccio daratumumab-VRd non è stata ancora raggiunta in nessuno dei due studi3,4, dimostrando l’importanza dell’utilizzo di modelli a lungo termine come base per decisioni di tipo clinico ed economico. L’utilizzo di modelli matematici di previsione ha mostrato che nello studio PERSEUS, la stima migliore di mPFS è di 17,1 anni (range tra 13,2-21,2 anni) per daratumumab-VRd seguito dal mantenimento con D-R rispetto a 7,3 anni (6,3-9.9 anni) per VRd seguito da R.1,5 Per la popolazione non eleggibile al trapianto dello studio CEPHEUS, la mPFS stimata è stata di 8,3 anni (8,0-9,8 anni) per il trattamento daratumumab-VRd rispetto a 4,4 anni (4,3-4,5 anni) per VRd.1,5 Nel complesso, entrambi i modelli predittivi hanno mostrato che l’aggiunta di daratumumab al trattamento ha aumentato significativamente la mPFS.
«Il miglioramento degli outcome a lungo termine rimane uno dei principali obiettivi per il trattamento del mieloma multiplo dove l’età mediana alla diagnosi è di circa 65 anni», afferma Edmond Chan, MBChB, M.D. (Res), EMEA Therapeutic Area Lead Haematology, Johnson & Johnson Innovative Medicine. «I nuovi dati e le proiezioni presentate suggeriscono come i pazienti che ricevono la terapia con daratumumab potrebbero non avere progressioni della malattia e avere un’aspettativa di vita simile a chi non è affetto da mieloma multiplo, confermando le potenzialità di daratumumab nella sua formulazione sottocutanea e il suo ruolo come terapia in prima linea innovativa per questa malattia, a prescindere dalla eleggibilità per il trapianto».
La metodologia di studio
L’obiettivo di questa analisi era di estrapolare dai dati di sopravvivenza libera da progressione (PFS) in pazienti eleggibili al trapianto derivati dallo studio PERSEUS e ineleggibili al trapianto derivati dallo studio CEPHEUS per ottenere una stima della PFS a lungo termine per il trattamento in prima linea con daratumumab per via sottocutanea in combinazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone (daratumumab-VRd).1
Le linee guida del National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) del Regno Unito per la valutazione delle tecnologie sanitarie riguardanti l’estrapolazione dei dati di sopravvivenza è considerata una metodologia rigorosa e riconosciuta per la stima a lungo termine. Sono state applicate al modello di PFS sette diverse distribuzioni parametriche (esponenziale, Weibull, gamma, Gompertz, log-logistica, log-normale e gamma generalizzata). Per i gruppi daratumumab-VRd e VRd sono state adattate curve parametriche individuali.1 Le indicazioni NICE assicurano che le estrapolazioni siano condotte secondo metodologie standardizzate e rigorose.6
Le estrapolazioni a lungo termine sono state definite in base ai dati di mortalità malattia-specifici e generali della popolazione del Regno Unito, considerando l’età mediana della popolazione e la proporzione di pazienti di sesso maschile presenti nella coorte all’inizio del trattamento (come da linee guida NICE). Le proiezioni delle PFS partono all’età mediana della popolazione.1
Daratumumab and Daratumumab SC
Nell’agosto 2012, Janssen Biotech, Inc. e Genmab A/S hanno stipulato un accordo a livello mondiale, che ha concesso a Janssen una licenza esclusiva per lo sviluppo, la produzione e la commercializzazione di daratumumab. Dal momento del lancio, si stima che oltre 618 mila pazienti siano stati trattati con daratumumab in tutto il mondo.6 Daratumumab è l’unico anticorpo anti-CD38 autorizzato per essere somministrato per via sottocutanea per il trattamento di pazienti affetti da mieloma multiplo. Daratumumab SC è formulato in combinazione con ialuronidasi umana ricombinante PH20 (rHuPH20), la tecnologia di rilascio dei farmaci ENHANCE® della Halozyme.8
Il CD38 è una proteina di superficie altamente espressa nelle cellule con mieloma multiplo, indipendentemente dallo stato di avanzamento della malattia.8 Daratumumab si lega al CD38 e induce la morte delle cellule tumorali e può avere un effetto anche sulle cellule sane.9 I risultati di dieci studi clinici di fase 3, per il trattamento del mieloma multiplo in prima linea e in recidiva, hanno dimostrato che i regimi a base di daratumumab hanno portato ad un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione e/o della sopravvivenza complessiva.10,11,12,13,14,15,16,17,18,19
Per ulteriori informazioni, consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto: https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1101.htm
Studi PERSEUS e CEPHEUS
Lo studio PERSEUS (NCT03710603) è stato condotto in collaborazione con lo European Myeloma Network in qualità di sponsor.19 PERSEUS è uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto, in corso, che confronta l’efficacia e la sicurezza della combinazione daratumumab-VRd in SC nei pazienti (n=355) eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) seguito dalla combinazione D-R di mantenimento rispetto a VRd e ASCT seguito da lenalidomide (R) di mantenimento.19 L’endpoint primario è la PFS, mentre gli endpoint secondari includono il tasso di risposta completa o migliore, la negatività MRD complessiva (nei pazienti con risposta completa o migliore).19 Daratumumab SC è stato interrotto dopo almeno 24 mesi di terapia di mantenimento D-R nei pazienti che hanno avuto una risposta completa o migliore e hanno mantenuto lo stato MRD-negativo per almeno 12 mesi.18 L’età mediana è di 61,0 (range, 32-70) anni per i pazienti nel braccio daratumumab-VRd e di 59,0 (range, 31-70) anni per i pazienti nel braccio VRd.19 Lo studio è condotto in 13 Paesi in Europa e in Australia.19
Il 21 ottobre 2024, la Commissione europea ha approvato l’estensione di indicazione per il trattamento daratumumab-VRd per i pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi eleggibile per ASCT sulla base di dati dello studio PERSEUS.3,19
Lo studio CEPHEUS (NCT03652064) è uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto, in corso, che confronta il trattamento daratumumab-VRd in Sc con lo standard VRd.3,20 Lo studio ha arruolato 395 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi eleggibili e non al trapianto di cellule staminali (SCT) o per i quali il trapianto non era pianificato.3 L’endpoint primario è la negatività MRD complessiva.3 L’età minima per la partecipazione allo studio era 18 anni in entrambi i bracci dello studio, con un’età mediana di 70 (range 31-80).3 Lo studio è stato condotto in 13 Paesi in Europa, Nord e Sud America.21 A inizio aprile 2025 la combinazione daratumumab in formulazione sottocutanea in combinazione con bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone (daratumumab-VRd) ha ricevuto l’approvazione dalla Commissione europea per l’estensione di indicazione come trattamento in prima linea per pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi sulla base dei risultati dello studio CEPHEUS.3,22
Bibliografia
1 Sonneveld P et al. Modeling long-term progression-free survival in Transplant Eligible and Transplant-ineligible Newly Diagnosed Multiple Myeloma Treated with Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone. Oral Presentation at the 6th European Myeloma Network (EMN) meeting; April 10-12, 2025, Athens, Greece
2 European Medicines Agency. DARZALEX (daratumumab) Summary of Product Characteristics. April 2025.
3 Usmani S Z, et al. Daratumumab + bortezomib/lenalidomide/dexamethasone in patients with transplant-ineligible or transplant-deferred newly diagnosed multiple myeloma: results of the phase 3 CEPHEUS study. Oral presentation. 21st International Myeloma Society (IMS) Annual Meeting. September 25 – 28, 2024.Clinicaltrial.gov.
4 Rodríguez-Otero P, et al. Daratumumab (DARA) + bortezomib/lenalidomide/dexamethasone (VRd) in transplant-eligible (TE) patients (pts) with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): analysis of minimal residual disease (MRD) in the PERSEUS trial. 2024 American Society for Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting. June 3, 2024.
5 Sonneveld P, et al. Modelling long-term progression-free survival in transplant-eligible and Dexamethasone Compared to VELCADE, Lenalidomidetransplant-ineligible newly diagnosed multiple myeloma treated with daratumumab, bortezomib, lenalidomide, and Dexamethasone in Subjects with Previously Untreated Multipledexamethasone. Abstract. 6th European Myeloma (Perseus). NCT03710603. Available at: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT03710603. Last accessed:Network (EMN) meeting. April 10-12, 2025.
6 Latimer, N. NICE DSU Technical Support Document 14: Undertakingundertaking survival analysis for economic evaluations alongside clinical trials – extrapolation with patient-level data. 2011. Available at: http://www.nicedsu.org.uk. Last accessed: April 2025.
7 Johnson & Johnson [data on file]. RF-452129. Number of patients treated with DARZALEX worldwide as of December 2024.
8 Janssen EMEA. European Commission Grants Marketing Authorisation for DARZALEX® (Daratumumab) Subcutaneous Formulation for All Currently Approved Daratumumab Intravenous Formulation Indications. Available at: http://www.businesswire.com/news/home/20200604005487/en/European-Commission-GrantsMarketingAuthorisation-for-DARZALEX%C2%AE%E2%96%BC-daratumumab-SubcutaneousFormulation-for-all-CurrentlyApproved-Daratumumab-Intravenous-Formulation-Indications. Last accessed: April 2025.
9 European Medicines Agency. DARZALEX (daratumumab) Summary of Product Characteristics.
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12 Mateos MV, et al. Overall survival with daratumumab, bortezomib, melphalan, and prednisone in newly diagnosed multiple myeloma (ALCYONE): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet 2020;395:P132132-141.
13 Dimopoulos MA, et al. APOLLO Trial Investigators. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone versus pomalidomide and dexamethasone alone in previously treated multiple myeloma (APOLLO): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021;22(6):801-812.
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17 Mateos MV, et al. Daratumumab, Bortezomibbortezomib, and Dexamethasone Versus Bortezomib and Dexamethasone in Patients With Previously Treated Multiple Myeloma: Threedexamethasone versus bortezomib and dexamethasone in patients with previously treated multiple myeloma: three-year Followfollow-up of CASTOR. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2020;20(8):509-518.
18 Sonneveld P, et al. Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomidebortezomib, lenalidomide, and Dexamethasonedexamethasone for Multiple Myeloma.multiple myeloma. N Engl J Med 2024; 390:301-313.
19 Clinicaltrial.gov. Daratumumab, VELCADE (Bortezomib), Lenalidomide and Dexamethasone Compared to VELCADE, Lenalidomide and Dexamethasone in Subjects with Previously Untreated Multiple Myeloma (Perseus). NCT03710603. Available at: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT03710603. Last accessed: April 2025.. Last accessed: April 2025.
20 Johnson & Johnson Innovative Medicine EMEA. DARZALEX® (daratumumab)-SC based quadruplet regimen approved by the European Commission for patients with newly diagnosed multiple myeloma who are transplant-eligible. Available at: https://www.jnj.com/media-center/press-releases/darzalex-daratumumab-sc-based-quadruplet-regimen-approved-by-the-european-commission-for-patients-with-newly-diagnosed-multiple-myeloma-who-are-transplant-eligible. Last accessed: April 2025… Last accessed: April 2025.
21 Clinicaltrials.gov. A Study Comparing Daratumumab, VELCADE (Bortezomib), Lenalidomide, and Dexamethasone (D-VRd) With VELCADE, Lenalidomide, and Dexamethasone (VRd) in Participants With Untreated Multiple Myeloma and for Whom Hematopoietic Stem Cell Transplant is Not Planned as Initial Therapy. NCT03652064. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03652064?term=NCT03652064&cond=Multiple%20Myeloma&rank=1&a=63. Last accessed: April 2025.. Last accessed: April 2025.
22 European Commission approves Johnson & Johnson’s subcutaneous DARZALEX® (daratumumab)-based quadruplet regimen for the treatment of patients with newly diagnosed multiple myeloma, regardless of transplant eligibility. Available at: https://www.jnj.com/media-center/press-releases/european-commission-approves-johnson-johnsons-subcutaneous-darzalex-daratumumab-based-quadruplet-regimen-for-the-treatment-of-patients-with-newly-diagnosed-multiple-myeloma-regardless-of-transplant-eligibility. Last accessed: April 2025.
